Низкомолекулярные гепарины — лучшие препараты группы (надропарин, клексан, фрагмин и другие)

Гепарины низкомолекулярные: препараты, показания к применению

Терапия тромбозов и тромбоэмболии не обходится без антикоагулянтов, к которым относятся гепарины низкомолекулярные. Данные вещества в составе медикаментов изменяют свертываемость крови, восстанавливают тем самым проходимость сосудов.

Разновидности прямых антикоагулянтов

Учитывая механизм влияния антитромботических соединений, можно отметить, что они бывают с прямым и непрямым действием. Наиболее часто используется первая группа веществ.

Антикоагулянты прямого влияния по своей структуре делятся на гепарины низкомолекулярные и нефракционированные. Также они могут быть прямыми ингибиторами тромбина, каким является, например, гирудин.

Характеристика гепаринов низкомолекулярных

Их по-другому называют фракционированными соединениями, у которых молекулярная средняя масса колеблется от 4000 до 6000 дальтон.

Их деятельность связана с опосредованным ингибированием формирования и активности тромбинового фермента. Такое влияние гепарин оказывает на свертывающий кровь фактор Xa.

Результатом является антикоагуляционное и антитромботическое действие.

Низкомолекулярные гепарины получают из нефракционированных веществ, выделенных из кишечного эпителия свиньи, при проведении химического или ферментативного процесса деполимеризации. В результате такой реакции полисахаридная цепочка укорачивается на треть от первоначальной длины, что способствует уменьшению молекулы антикоагулянта.

Существуют разные низкомолекулярные гепарины, классификация которых основана на способах получения солесодержащих соединений.

Формы выпуска

Препараты на их основе представляют собой инъекционные растворы для введения подкожного или внутривенного. Обычно их фасуют в ампулы или шприцы для одноразового использования.

Гепарины низкомолекулярные в таблетках не производятся.

Внутримышечно лекарства не используют.

Описание препарата «Гемапаксан»

Относится к антикоагулянтным медикаментам с прямым действием. Действующим компонентом является эноксапарин в форме соли натрия, который считается производным гепарина. Такая модификация обеспечивает высокую адсорбцию при введении подкожно и низкую индивидуальную чувствительность.

Выпускается итальянской компанией «Италфармако С.п.А.» в виде прозрачного, бесцветного или светло-жёлтого раствора для инъекций, расфасованного в шприцы по 0,2, 0,4 или 0,6 мл.

Дозировки натрия эноксапарина бывают по 2000 МЕ в 20 мг; 4000 МЕ в 40 мг и 6000 МЕ в 60 мг. Активный ингредиент лекарства растворен в воде инъекционной.

Натрия эноксапарин проявляет в дозировке 100 МЕ на 1 мг высокое ингибирующее действие на свертывающий кровь фактор Xa и низкое влияние на антитромбин в дозе 28 МЕ на 1 мг.

Использование терапевтической концентрации лекарства при различных заболеваниях не приводит к возрастанию длительности кровопотерь.

Профилактическая натрия эноксапариновая дозировка не изменяет частично активированное тромбопластиновое время, не нарушает тромбоцитовое слипание и процесс соединение их с фибриногеновыми молекулами.

Гепарины низкомолекулярные в большей концентрации лекарства (6000 МЕ в 0,6 мл) применяют:

  • для терапии тромбозов в венах глубоких;
  • при стенокардии формы нестабильной и инфарктном состоянии мышцы миокардной в сочетании с кислотой ацетилсалициловой;
  • для профилактики повышенной коагуляции на период проведения гемодиализной процедуры.

Введение подкожное раствора с дозировкой 2000 и 4000 МЕ на 0,2 и 0,4 мл соответственно используется для предупреждения тромбозов и тромбоэмболического состояния венозной системы:

  • при проведении операций хирургических ортопедического характера;
  • постельным больным с недостаточностью хронической дыхательного аппарата или сердечной системы 3 и 4 типа;
  • при острых инфекционных или ревматических болезнях, когда имеется фактор риска образования сгустков крови;
  • пациентам пожилым;
  • при избыточном отложении жира;
  • при терапии гормонами.

Препарат используют подкожно в брюшную стенку, в ее задне- и переднелатеральную зону.

Медикамент противопоказан при тромбоцитопении, кровотечениях, нарушениях свертывания, язвенном заболевании слизистой желудка и кишки двенадцатиперстной, подостром бактериальном эндокардите, диабете сахарном, повышенной чувствительности и беременности.

Лекарство «Гемапаксан»: цена

Стоимость инъекционного раствора, содержащего в шприце 2000 МЕ на 0,2 мл, за шесть штук составляет 955 рублей.

Для большей дозировкипрепарата «Гемапаксан» цена колеблется в пределах 1500 рублей за упаковку с шестью шприцами.

Описание препарата «Клексан»

Относится к аналогичным средствам на основе натрия эноксапарина. Производится французской компанией «Санофи Авентис» в виде инъекционного прозрачного раствора, который может быть без цвета или со слабо-желтым оттенком.

Существуют дозировки препарата «Клексан» по 10000, 8000, 6000, 4000 и 2000 МЕ натрия эноксапарина в 1,0; 0,8; 0,6; 0,4; 0,2 мл лекарственной жидкости соответственно. активного ингредиента в 1 мг раствора составляет 1000 МЕ.

Гепарины низкомолекулярные выпускаются в шприцах стеклянных, которых в пачке может быть 2 или 10 штук.

Лекарством «Клексан» проводят профилактику тромбозного и тромбоэмболического нарушения в венах во время вмешательства хирургического, связанного с ортопедией, и при гемодиализе.

Раствор вводится подкожным способом при устранении тромбозного состояния в венах глубоких и в артерии легкого.

Препаратом лечат стенокардию нестабильного характера и инфаркт миокардной мышцы в комплексе с таблетками «Аспирина».

Лекарство «Клексан»: цена

Стоимость инъекционного раствора, содержащего 2000 МЕ на 0,2 мл, за один шприц составляет 175 рублей.

За одну единицу с дозировкой 4000 МЕ на 0,4 мл придется заплатить 280 рублей, за 6000 МЕ на 0,6 мл – 440 рублей, за 8000 МЕ на 0,8 мл – 495 рублей.

На препарат «Клексан» цена за упаковку из 10 штук с дозой 20 мг, 40 мг и 80 мг составляет 1685, 2750, 4000 рублей.

Описание препарата «Фрагмин»

Активным компонентом данного лекарства является производное от гепарина вещество, представленное натрия далтепарином.

Его получают деполимеризацией под действием азотистой кислоты с последующей очисткой, используя хроматографию ионно­обменную.

Натрия далтепариновая соль включает цепочки полисахаридные, подвергшиеся сульфатированию, со средней массой молекулярной в пять тысяч дальтон.

Вспомогательными компонентами выступают вода инъекционная и соль натрия хлорида. Бельгийский медикамент «Фрагмин» инструкция описывает как раствор для инъекций подкожного и внутривенного введения в виде жидкости прозрачной, без цвета или с желтоватым оттенком.

Его выпускают в однодозовых стеклянных шприцах по 2500 МЕ в 0,2 мл; по 5000 МЕ в 0,2 мл; 7500 МЕ в 0,3 мл; 10000 МЕ в 1,0 мл; 12500 МЕ в 0,5 мл; 15000 МЕ в 0,6 мл; 18000 МЕ в 0,72 мл.

Лекарственное средство «Фрагмин» инструкция рекомендует использовать в профилактических целях для контроля механизма свертывания крови при гемодиализных и гемофильтрационных мероприятиях, направленных на терапию недостаточности почек, для предотвращения образования сгустков в хирургии.

Медикамент вводят для устранения тромбоэмболического поражения лежачих больных.

Раствором лечат стенокардию нестабильную и инфарктное состояние миокардной мышцы, симптоматическую венозную тромбоэмболию.

Описание медикамента «Анфибра»

Его причисляют к гепаринам низкомолекулярным российского предприятия ОАО «Верофарм». Существует в виде раствора прозрачного для проведения инъекций, который может быть без цвета или с желтоватым оттенком.

В основе средства лежит соль натрия эноксапарина, которого может содержаться 2000 МЕ в 0,2 мл; 4000 МЕ в 0,4 мл; 6000 МЕ в 0,6 мл; 8000 МЕ в 0,8 мл; 10000 МЕ в 1,0 мл. В качестве растворителя используют воду дистиллированную.

Расфасован в ампулы или шприцы по 1 мл, которые по 2, 5 и 10 штук упакованы в пачки из картона.

Препарат «Анфибра» инструкция рекомендует применять для предотвращения развития тромбоэмболического состояния при операционных манипуляциях и гемодиализе, при лечении образования сгустков в сосудах глубокого залегания.

Раствором лечат нестабильного характера стенокардию и инфарктное состояние мышцы сердца, при котором отсутствует Q зубец на электрокардиограмме.

Описание средства «Фраксипарин»

К гепаринам низкомолекулярным принадлежит кальция надропарин, который получают при проведении деполимеризационного процесса. Его молекулы являются гликозаминогликанами, средняя масса молекулярная которых равняется 4300 дальтон.

Препарат «Фраксипарин» (уколы подкожные) в своем составе содержит гидроксид и соль надропарина кальция, которые растворены в инъекционной воде.

Дозирование действующего компонента составляет 2850 ME в 0,3 мл; 3800 ME в 0,4 мл; 5700 ME в 0,6 мл, 7600 ME в 0,8 мл, 9500 ME в 1 мл.

Препарат представляет собой прозрачную или слабо-опалесцирующую жидкость, которая имеет светло-желтый оттенок или вовсе бесцветна.

Надропариновая соль хорошо связывается с антитромбиновым белком III, что вызывает ускоренное торможение Ха фактора.

Вещество активирует ингибитор, обеспечивающий превращение фактора тканевого, снижает кровяную вязкость и увеличивает мембранную проницаемость тромбоцитарных и гранулоцитарных клеток. Так осуществляется антитромботическое действие лекарства.

Уколы «Фраксипарин» назначают для предотвращения тромбоэмболического состояния при операционных манипуляциях ортопедического характера и гемодиализе.

Лекарство вводится пациентам, имеющим высокий риск образования сгустков кровяных, острую недостаточность органов дыхания и сердца, стенокардию нестабильную, миокардной мышцы инфаркт с отсутствием Q-зубца.

Использование антикоагулянтов при вынашивании ребенка

Низкомолекулярные гепарины при беременности назначаются пациенткам, имеющим нарушения свертываемости крови, чтобы не образовался плацентарный тромб, который приведет к прерыванию беременности, к преэклампсическому состоянию с высоким кровяным давлением, к отслоению детского места с сильным кровотечением, к замедленному росту зародыша в матке, что вызовет низкий вес младенца.

READ  Свечи с гепарином от геморроя: инструкция по применению, отзывы, выбор лучших

Такие антикоагулянты прописывают женщинам в положении при возможном риске образования сгустков в глубоких венах, например на нижних конечностях, а также закупорки артерии легкого.

Терапия низкомолекулярными гепаринами является болезненным процессом, при котором беременная пациентка ежедневно вводит препарат под кожу на животе.

Однако в ходе клинических рандомизированных испытаний были получены результаты, которые доказывают, что зачастую применение таких антикоагулянтов не способствует положительному эффекту.

Также установили, что терапия низкомолекулярными гепаринами может нанести вред материнскому организму, связанному с увеличением кровотечений и снижением обезболивания родовой деятельности.

Данные исследования показали, что отмена лечения антикоагулянтами может спасти многих женщин от лишних болевых симптомов во время вынашивания малыша.

В инструкциях по применению препаратов на основе гепарина низкомолекулярного терапия при беременности противопоказана.

Источник: http://.ru/article/245028/geparinyi-nizkomolekulyarnyie-preparatyi-pokazaniya-k-primeneniyu

Журнал «Травма» Том 12, №1, 2011

Одной из важных проблем в лечении больных с тяжелыми травмами опорно-двигательного аппарата является профилактика тромбоэмболических осложнений, из которых наиболее часто встречаются тромбозы вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). По данным метаанализов, риск тромбоэмболических осложнений при травмах и ортопедических операциях колеблется в пределах от 40 до 60 %. По данным Geerts и соавт. [1], без проведения адекватной профилактики тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей развился у 42–57 %, а ТЭЛА — у 0,9–28 % пациентов после эндопротезирования тазобедренного сустава. В травматолого-ортопедических отделениях стационара летальность, обусловленная развитием ТЭЛА, составляет 17,6–25 % всех смертельных исходов.

При крупных ортопедических операциях имеет место полностью сформированная триада Вирхова (застой крови, повышение активности свертывающей системы и повреждение стенки сосудов), что и обусловливает необходимость тромбопрофилак­тики [3].

Тип анестезии (местная или общая) также играет важную роль. S.T. Woolson (1996) отметил, что ТГВ при проведении эндопротезирования крупных суставов под эндотрахеальной анестезией встречался в 11 %, а при использовании эпидуральной анестезии — в 4 % случаев.

Применение регионарной анестезии, адекватность анестезии, поддержание гемодинамики и реологических свойств крови, сокращение продолжительности операции, тщательный гемостаз, соблюдение правил работы со жгутом, кровесберегающие хирургические приемы на фоне применения нефракционированного (НФГ) и низкомолекулярных гепаринов (НМГ) являются лучшими методами профилактики.

При всей эффективности НФГ следует отметить, что он не лишен целого ряда побочных реакций, некоторые из них могут существенно повлиять на состояние пациента и на исход основного заболевания.

Определенные проблемы связывают с проведением эпидуральной и спинальной анестезии у пациентов, получающих НМГ с целью тромбопрофилактики.

В то же время на протяжении последних 10–12 лет, когда НМГ стали широко использоваться в Европе, не было отмечено увеличения числа эпидуральных гематом у пациентов, оперированных в условиях нейроаксиальной анестезии.

Примерно у 3 % пациентов, получающих НФГ, развивается гепарин-индуцированная тромбоцитопения, которая может ухудшить прогноз венозного или артериального тромбоза [2].

Длительное применение НФГ может сопровождаться и развитием остео­- пороза: значительное снижение костной плотности отмечалось у 30 % больных, получающих длительную терапию НФГ, а переломы позвоночника — у 2–3 % пациентов [8].

Однако благодаря уменьшению молекулярной массы (ММ) их антитромботическое действие более селективно и потому более предсказуемо.

При применении НМГ гепарин-индуцированная тромбоцитопения развивается значительно реже по сравнению с НФГ; кроме того, применение НМГ ассоциируется с гораздо меньшим риском остеопороза по сравнению с НФГ [8, 10].

В последние годы препараты из группы НМГ являются препаратами выбора не только для первичной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений, но и для их лечения, а также с успехом применяются для вторичной тромбопрофилак­тики [2].

В настоящее время на мировом фармацевтическом рынке присутствует около десятка различных НМГ. Все они являются производными стандартного гепарина и обладают сходным антикоагулянтным действием, хотя и имеют значительные индивидуальные различия на молекулярном уровне (табл. 1) [6, 10].

Среди НМГ наибольшего внимания заслуживает бемипарин, имеющий наилучший фармакологический профиль среди НМГ: самый низкий молекулярный вес — 3600 Дальтон, самое высокое соотношение анти-Ха-/анти-IIa-факторной активности — 8 : 1.

В сравнительных исследованиях [9, 10] показаны наивысшая анти-Ха-факторная активность бемипарина среди НМГ, минимальное влияние на тромбиновое время, т.е.

бемипарин (препарат Цибор®) сочетает в себе высокий антитромботический эффект с минимальным риском кровотечений.

Привлекательной особенностью бемипарина является возможность введения эффективной дозы через 6 часов после операции, что позволяет уменьшить риск повышенной кровоточивости во время операции [6, 10].

Целью нашей работы был выбор оптимального метода тромбопрофилактики в клинике травматологии Главного военного клинического центра, оценка эффективности и безопасности послеоперационного старта фармакологической тромбопрофилактики в сравнении с традиционным дооперационным.

Материал и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 55 пациентов, оперированных по поводу переломов костей нижних конечностей или деформирующего остеоартроза в первом полугодии 2009 года, которые были разделены на 2 группы.

Первую группу составили 20 пациентов (12 мужчин и 8 женщин), у которых тромбопрофилактику проводили бемипарином (препаратом Цибор®) в дозе 3500 МЕ, первое введение через 6 часов после операции.

Во второй группе (35 больных — 21 мужчина и 14 женщин) для профилактики использовали другие низкомолекулярные гепарины — эноксапарин (Клексан®) в дозе 40 мг, надропарин (Фраксипарин®) 0,4–0,6 мл, дальтепарин (Фрагмин®) 5000 МЕ; тромбопрофилактику начинали за 12 часов до оперативного вмешательства.

Проводили комплексное клинико-лабораторное обследование всех госпитализированных больных: определение содержания общего белка, мочевины, креатинина, глюкозы, билирубина, ионов калия и натрия в сыворотке крови, гемоглобина (Hb), гематокрита (Ht), количество лейкоцитов в крови, кислотно-основное состояние артериальной и венозной крови с помощью аппарата «Аструп АВС-2А», насыщение гемоглобина крови (HbO2) в капиллярной крови пульсоксиметром «Ютас», коагулограммы унифицированными методами, время свертывания крови по Ли — Уайту, диурез.

Критерии включения: возраст 18–75 лет, плановые оперативные вмешательства по поводу переломов костей нижних конечностей, пациенты без сопутствующих заболеваний или с сопутствующими заболеваниями в стадии стойкой ремиссии.

Критерии исключения: известная аллергия на НМГ, наличие тромбофлебита нижних конечностей, наличие ТГВ менее 3 месяцев назад, тяжелая печеночная недостаточность, наличие кровотечений в анамнезе и перед операцией.

Обе группы были сопоставимы по возрастному и половому признакам, а также по сопутствующей патологии.

Всем пациентам проводилась стандартная профилактика инфекционных осложнений с применением антибактериальных препаратов.

В качестве анестезиологического пособия для проведения оперативного вмешательства использовалась спинномозговая анестезия.

Противопоказаниями к спинномозговой анестезии были: острая гиповолемия, острая анемия, выраженная дегидратация, неврологические демиелинизирующие заболевания, перенесенный в последние 6 месяцев инфаркт миокарда или стенокардия II–III функционального класса, сепсис и наличие инфекции в месте интратекального введения анестетика.

Показатели гемостаза, при которых пациентам выполняли спинномозговую анестезию:

— протромбиновый индекс (ПТИ) не менее 70 %;

— международное нормализованное отношение не более 1,5;

— активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ) не более 50 с;

— количество тромбоцитов: не менее 100 х 109/л.

Субарахноидальное пространство в условиях хирургической асептики пунктировали на уровне L2–L3,  L3–L4 в положении пациента на боку.

Для пункции использовали иглы Quincke и Pencil point 22G и 25G фирмы Braun. Кожу между остистыми отростками позвонков анестезировали 1% раствором лидокаина.

Спинальное пространство верифицировали по появлению ликвора с помощью аспирационной пробы, после чего медленно за 2–3 минуты вводили 0,5% маркаин (2–3 мл).

Перед извлечением спинальной иглы вновь вводили обтурирующий мандрен. Больного осторожно, без резких движений укладывали на операционном столе в горизонтальное положение.

Для профилактики выраженных гемодинамических сдвигов проводили предоперационную гемодилюцию в объеме не менее 800–1200 мл растворов кристаллоидов со скоростью 15–18 мл/мин, 250–500 мл растворов гидрокисэтилкрахмала 6% 200/0,5 (Рефортан® 6%) со скоростью 8–10 мл/мин. Инфузию растворов продолжали и во время оперативного вмешательства.

Подготовка и проведение анестезии осуществлялись на основе стандартов ASA.

Премедикация накануне и в день операции была традиционной и включала в себя психологическую подготовку, информированное согласие больного на вид анестезии, медикаментозную подготовку.

Вечером накануне операции назначались препараты диазепинового ряда, а утром, за 30–40 минут до операции, — aнтигистаминные препараты (димедрол, супрастин) в обычных дозировках в комбинации с промедолом 2% — 1 мл.

Бензодиазепиновые препараты (сибазон, реланиум, седуксен) использовались нами и во время операции для устранения эмоционального дискомфорта (в дозе 0,1–0,15 мг/кг).

Результаты и их обсуждение

Средний возраст больных составил 63,5 ± 3,4 года, разница между мужчинами и женщинами по возрасту статистически недостоверна.

Все обследованные больные перенесли оперативные вмешательства на нижних конечностях под спинномозговой анестезии.

Виды оперативных вмешательств приведены в табл. 2.

Во время анестезии и в постнаркозном периоде у пациентов обеих групп осложнений не отмечено.

В связи с тем что продолжительность операции и травматичность были разными, особое внимание мы уделяли колебаниям значений артериального давления (систолического, диастолического, среднего) и частоты пульса во время операции, анализируя максимальные и минимальные их величины.

READ  Рутозид (рутин, венорутон): описание, инструкция, отзывы по применению

Средние значения показателей гемодинамики в операционной представлены в табл. 3.

Анализ показателей, характеризующих состояние гомеостаза больных во время операции и в раннем послеоперационном периоде, позволил нам сделать вывод о том, что использование спинномозговой анестезии с умеренной медикаментозной седацией является достаточно эффективным для защиты больных пожилого и старческого возраста от операционного стресса при оперативных вмешательствах на нижних конечностях.

По данным основных показателей коагулограммы, после инъекции низкомолекулярных гепаринов у всех больных отмечали сдвиг в сторону гипокоагуляции, однако без достоверной разницы, что подтверждает селективность НМГ в отношении влияния на IIa-фактор, а преимущественно на Ха-фактор (табл. 4).

Ни в одном из наблюдений в группах больных не отмечалось осложнений геморрагического характера.

Таким образом, результаты наших исследований подтверждают имеющиеся данные о том, что интраоперационное повреждение органов и тканей приводит к активации гемостатических механизмов, направленных на остановку кровотечения и репарацию.

Однако у пациентов пожилого возраста при сопутствующей патологии операционная травма нарушает баланс между свертывающими и противосвертывающими механизмами, приводя к развитию тромбоэмболических осложнений.

У больных первой группы на фоне применения Цибора® операционная кровопотеря составляла в среднем 342  ± 38 мл, в то время как при применении других низкомолекулярных гепаринов — 480 ± 42 мл.

В послеоперационном периоде кровопотеря составляла 150 ± 18 мл (в группе Цибора®) и 180 ± 23 мл  (в группе других низкомолекулярных гепаринов). Разница между группами по обоим показателям достоверна (p < 0,05).

Применение препаратов донорской крови не потребовалось.

Отмечено достоверное (p < 0,05) снижение показателей Hb, Ht и количества эритроцитов у пациентов обеих групп в интраоперационном периоде к моменту наибольшей кровопотери, что совпадало со временем начала инфузии коллоидных препаратов и являлось следствием управляемой гемодилюции, причем во 2-й группе изменения были более выраженными и имели достоверную разницу с аналогичными показателями в 1-й группе. К концу первых суток наблюдали стабилизацию показателей красной крови в обеих группах на более низких значениях, однако достоверной разницы с исходными не отмечено (табл. 5).

Не отмечено существенных сдвигов биохимических показателей крови во всех группах исследуемых больных. В общем анализе мочи значимых изменений у больных не выявлено. Симптоматических венозных тромбоэмболических осложнений не отмечено ни в одной из групп.

Анализ затрат при тромбопрофилактике Цибором® показал, что применение его в качестве лекарственного профилактического средства 1-й линии эффективнее и выгоднее по сравнению с другими НМГ за счет послеоперационного старта.

Выводы

1. Оптимальным методом тромбопрофилактики при выполнении ортопедических операций с использованием нейроаксиальной блокады является послеоперационный старт.

2.

 Послеоперационный старт тромбопрофилактики с применением бемипарина (препарат Цибор®) при выполнении ортопедических оперативных вмешательств является таким же эффективным, как и дооперационный с применением других НМГ, а также способствует снижению интраоперационной кровопотери и кровопотери по дренажам в после­операционном периоде.

3. Послеоперационный старт тромбопрофилактики снижает риск спинальных гематом при проведении нейроаксиальной блокады.

Источник: http://www.mif-ua.com/archive/article/17217

Низкомолекулярные гепарины: возможности применения при беременности

Лариса Ивановна Мальцева — главный акушер-гинеколог ПФО, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, профессор

Существует целый ряд заболеваний, результаты лечения которых трудно предсказуемы. Невынашивание беременности относится именно к таким заболеваниям, однако, непредсказуемость результатов лечения в случае этой патологии имеет особое драматическое значение.

Об эффективности применения низкомолекулярных гепаринов (НМГ) при невынашивании беременности мы беседуем с главным акушером-гинекологом  ПФО, заведующей кафедрой акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, профессором Ларисой Ивановной Мальцевой.

Что такое низкомолекулярные гепарины?

— Гепарин является основным препаратом прямого антикоагулянтного или  антитромботического действия. Его эффекты опосредуются несколькими  протеинами плазмы: антитромбином III, гепариновым кофактором II, TFPI (ингибитор внешнего пути свертывания).

Обычный (нефракционированный) гепарин (НГ) является высокомолекулярным соединением, его молекулярная  масса — 15-20 тысяч Да, при этом биодоступность составляет всего 30%.

Это определено гетерогенностью структуры, способностью связываться с  различными белками и клетками-макрофагами, клетками эндотелия и др.

Кроме того, нефракционированнный гепарин подвержен влиянию антигепаринового  фактора тромбоцитов, образуя с ним специфический комплекс, который может  вызвать гепариновую иммунную тромбоцитопению и тромбоз.

Большие дозы  гепарина снижают уровень антитромбина III, что может вызвать гиперкоагуляцию и также стать причиной тромбоза. Таким образом, наряду с    множеством плюсов обычный гепарин обладает рядом нежелательных  эффектов, которых лишен низкомолекулярный гепарин (НМГ).

НМГ имеет  молекулярную массу в 3-4 раза меньшую, чем нефракционированный гепарин и 100% биодоступность, благодаря чему препараты этой группы дольше  циркулируют в крови, обеспечивают продолжительный  противотромботический эффект в значительно меньших суточных дозах.

Изменение структуры молекулы гепарина, то есть уменьшение молекулярной  массы почти в три раза, повлекло за собой изменения в фармакодинамике и фармакокинетике препарата.

Одно из важнейших качественных отличий НМГ от НГ — способность существенно не удлинять такие показатели как АЧТВ и ТВ, что связано преимущественно с воздействием на фактор Ха (а не на   антитромбин III) и ингибицией внешнего пути свертывания.

Меньшая  зависимость НМГ от активности антитромбина III позволяет применять препараты НМГ у больных с дефицитом этого фактора. НМГ не вызывают  гипокоагуляции и практически не требуют лабораторного контроля при своем  использовании. В последнее время активно изучается способность НМГ блокировать системный воспалительный ответ, который является основой   таких состояний в акушерстве, как преэклампсия, сепсис, антифосфолипидный  синдром, невынашивание беременности. При невынашивании беременности  препараты НМГ используются очень широко.

С чем это связано?

— Дело в том, что более чем в 50% случаев, по некоторым данным, причиной  невынашивания беременности являются различные формы тромбофилий, среди  которых доминирует антифосфолипидный синдром (АФС).

Его роль в невынашивании  и недонашивании беременности доказана, и этот очевидный факт уже широко  известен в акушерском сообществе. Основным средством лечения являются препараты НМГ.

Другие причины невынашивани: острые и хронические инфекционные  заболевания, генетические факторы, эндокринная патология, аномалии развития  половых органов — имеют меньший удельный вес (особенно при привычном  невынашивании), чем тромбофилии.<\p>

— Есть ли противопоказания к применению низкомолекулярных гепаринов?

В России зарегистрированы несколько препаратов НМГ, применяемых в  акушерстве: надропарин, эноксипарин, дельтапарин.

Противопоказанием для их применения являются наследственные или приобретенные тромбоцитопении и/или тромбоцитопатии, дефекты плазменного звена гемостаза — болезнь Виллебранда, носительство гемофилии А или В, редкие геморрагические дефекты (дефицит фактора V, V и VIII, VII, X, XI, XIII, II). Заподозрить патологию гемостаза можно при анализе  анамнеза женщины: кровотечения после родов/абортов меноррагии, носовые, десневые кровотечения, при операциях, в т.ч. минимальных (тонзилэктомия, экстракция зуба и др.). Противопоказаны НМГ при кровотечении любого происхождения, высоком артериальном давлении, патологии печени с коагулопатией. В акушерском и гинекологическом отделениях РКБ № 2 широко применяются препараты НМГ для  лечения невынашивания беременности и другой патологии, связанной с риском  тромботических осложнений.<\p>

— Какие исследования в этом направлении ведутся на кафедре?

— Сфера научных интересов кафедры связана с оптимизацией лечения привычного невынашивания беременности, преждевременных родов и плацентарной  недостаточности.

Нами было установлено, что АФС часто сочетается с хроническими  воспалительными заболеваниями половых органов: хроническим эндометритом,   цервицитом, кольпитом.

Антифосфолипидные антитела поддерживают  воспалительный процесс, усиливая аутоиммунный компонент воспаления и не всегда  НМГ могут снизить уровень воспалительного ответа.

Отсюда, по нашему мнению,  неэффективность лечения невынашивания в ряде случаев при доказанном АФС.

Включение в комплекс лечения натурального прогестерона и аспирина в небольших дозах, а также обоснованной терапии иммуноглобулинами для внутривенного  введения достоверно снижает уровень провоспалительных цитокинов, продуктов  деградации фибрина, повышая эффективность лечения. Кроме того, различные  препараты обладают неодинаковой противовоспалительной активностью.  Исследования продолжаются.

Таким образом, созданные в 1995 году НМГ оказались практически  незаменимыми препаратами при определенной патологии в акушерстве и гинекологии.

  Альтернативные методы лечения АФС при невынашивании беременности в виде  плазмафереза, больших доз имунноглобулина для внутривенного введения, аспирина значительно уступают НМГ как по эффективности, так и по безопасности.

Вместе с тем врач должен четко представлять себе, что применение НМГ требует навыков и  четких знаний.

Гульнара Абдукаева

Источник: http://mfvt.ru/nizkomolekulyarnye-gepariny-vozmozhnosti-primeneniya-pri-beremennosti/

Терапевтическая фармакология. Средства, влияющие на систему крови и гемопоэз

В 50-е годы прошлого столетия Маркивардт выделил в чистом виде ги­рудин, после определения химической структуры которого в восьмидесятые годы стало возмож­­ным промышленное производство на основе ДНК-рекомбинантного ме­тода.

В 1971 г. Вижаи В. Каккаром доказана эффективность «Кальципарина» в слабых дозах (3 подкожных инъекции в день) для профилактики тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии.

В 1978 г. лаборатория Шоаи запатентовала фракцию гепарина, получившая на­звание CY 216, – первый фракционный гепарин или гепарин с низким молекулярным весом (в среднем 4 500 дальтон, вместо 15 000 дальтон – молекулярного веса стан­дарт­­ного гепарина.

В 1985 г. получен официальное разрешение по допуску гепарина с низким моле­кулярным весом (надропарина кальция) как лекарственного препарата для профилак­тики послеоперационных тромбозов глубоких вен в практике общей хирургии.

Классификации группы гепарина

АТС классификация

В:   СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ И ГЕМОПОЭЗА

В01А  Антитромботические средства

В01АВ  Группа гепарина

В01АВ01   Гепарин

В01АВ02   Антитромбин III

В01АВ04   Далтепарин

В01АВ05   Эноксапарин

В01АВ06   Надропарин

В01АВ08   Ревипарин

В01АВ11   Сулодексид

В01АВ12   Цертопарин натрий

Классификация в зависимости от влияния на антитромбин III

–     Зависимые от антитромбина III ингибиторы тромбина или:

?  Обычный (стандартный, нефракционированный) гепарин.

?  Низкомолекулярные (фракционированный) гепарины (НМГ):

  • ардепарин;
  • дальтепарин;
  • надропарин;
  • парнапарин;
  • ревинарин;
  • сандопарин;
  • тинзапарин;
  • эноксапарин.

?  Сулодексид.

?  Гепариноид данапароид.

–     Независимые от антитромбина III ингибиторы тромбина или прямые (селек­тивные, специфические) ингибиторы тромбина:

  • гирудин (нативным и рекомбинантный);
  • гируген;
  • гирулог;
  • бивалирудин.

?  Олигопептиды:

  • РРАСК (D-Phenylalanine-1-propyl-l-arginyl-chloromethyl ketone);
  • аргатробан;
  • иногатран;
  • новостан;
  • тромстоп;
  • ефегатран;
  • DuP 714.

Фармакокинетика

при введении подкожно низкая, максимальная кон­центрация в крови (Сmax) достигается через 2–4 ч.; Т1/2 составляет 1–2 ч. В плазме крови находится в связанном с белками состоянии.

Связывается эндотелиальными клетками мононуклеарно-макрофагальной системы, концентрируется в печени и се­лезенке при ингаляционном способе введения поглощается альвеолярными макрофа­гами, эндотелием капилляров, больших кровеносных и лимфатических сосудов. Под влиянием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов гепарин десульфатируется. Десульфатированные молекулы под влиянием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты.

Таблица 1

Свойства и особенности применения  группы гепаринов

Показник

Гепарин

Нефракционированный

Низкомолекулярный

Молекулярная масса

15 000 дальтон

4 000–6 000 дальтон

Биодоступность

25–30 %

90–95 %

Период полувыведения

1,5 ч.

3 ч.

Связывание с белками плазмы, эндотелием, макрофагами

Значительно

Незначительно

Различия в индивидуальной чувствительности

Значительно

Незначительно

Ингибирование факторов Ха/ІІа

1/1

Около 3/1

Эфективный путь выведение Лечение – постоянно в/вПрофилактика – п/к 2–3 раза в сутки Лечение – п/к 2 раза в суткиПрофилактика – п/к 1–2 раза в сутки
Лабораторный контроль подбора дозы Добиться увеличения АЧТВ в 1,5–2,5 раза В большинстве случаев нет необходимости
Контроль за безопасностью лечения Количество тромбоцитов в крови Количество тромбоцитов в крови
Осложнения Синдром отмены, тромбоцитопения, остеопороз Редко – тромбоцитопения, синдром отмены

После внутривенного (в/в) введения гепарина в его элиминации различают две фазы – быструю и медленную.

Во время быстрой фазы происходит связывание гепа­рина с мембранными рецепторами эндотелиальных клеток и макрофагов, где и начи­нается его частичная деполимеризация, десульфатирование.

Небольшие фрагменты высвобождаются в кровоток, а затем частично разрушаются в печени под действием гепариназы или выводятся почками. Медленная фаза начинается, когда происходит насыщение всех клеточных рецепторов для гепарина.

T1/2 обычного гепарина зависит от вводимой дозы. После в/в болюсного введения в дозе 25 ЕД/кг Т1/2 составляет при­мерно 30 мин., в дозе 100 ЕД/кг – 60 мин., в дозе 400 ЕД/кг – 150 мин.

Гепарин экскретируется почками в виде метаболитов и только при введении вы­соких доз возможна экскреция в неизмененном виде. Препарат не выводится при по­мощи гемодиализа. Гепарин плохо проникает через плаценту вследствие большого молекулярного веса, не выделяется с грудным молоком.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) имеют длительную антитромботическую активность. Период полувыведения в плазме крови (T1/2) НМГ после в/в введения ко­леблется от 1,5 до 4,5 ч.

, что позволяет назначать их 1 или 2 раза в сутки. Биодоступ­ность большинства НМГ после глубокой подкожной инъекции составляет около 90 %.

Клиренс работает медленнее и более равномерно, поскольку НМГ менее суль­фатированы и потому хуже связываются с мембранами эндотелиальных клеток и плазменными белками.

Выведение почками служит основным путем элиминации НМГ из организма. Период полувыведения этих гепаринов при почечной недостаточ­ности значительно удлиняется.

Гирудин является полипептидом, содержит 65 или 66 аминокислотных остатков, с молекулярной массой около 7 000 Д. Препарат является сильным и специфическим ингибитором тромбина, с которым быстро соединяется, образуя стабильный комплекс.

Фармакодинамика

Нефракционный гепарин (НФГ) связывается с антитромбином III, вызывает изме­нения в его молекуле и ускоряет соединение антитромбина III с сериновимы про­теазами системы коагуляции В результате блокируется тромбин, ферментативная ак­тивность факторов IX, X, XI, XII, плазмина и калликреина. Гепарин в результате кон­формационных изменений резко усиливает свою активность (примерно в 1000 раз), инактивирующим тромбин (IIa) и другие факторы свертывания, в первую очередь протромбиназы (Xa), а также IXa, XIa, XIIa, плазмин и калликреин.

Следствием нейтрализации тромбина является угнетение функции тромбоцитов, поскольку тромбин является мощным активатором их агрегации.

После завершения реакции гепарин высвобождается из комплекса «IIa + ATIII + гепарин» и может вновь использоваться организмом, а комплекс «IIa + AT III» удаля­ется с помощью эндотелиальной системы.

Тромболитическое действие гепарин не проявляет. Введение в кровь в малых дозах сопровождается незначительным и непостоянным повышением фибринолити­ческой активности крови. Большие дозы вызывают, как правило, торможение фибри­нолиза.

Гепарин снижает вязкость крови, препятствует развитию гемостаза.

Он также способен сорбироваться на поверхности эндотелиальных мембранах и мембранах форменных элементов крови, увеличивая их отрицательный заряд и препятствуя адге­зии и агрегации тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов.

Молекулы препарата, имею­щие низкое сродство с антитромбином III, вызывают торможение гиперплазии глад­ких мышц, а также подавляют активацию липопротеинлипазы, препятствуя развитию атеросклероза.

Гепарин имеет противоаллергический эффект: связывает некоторые ком­поненты системы комплемента и снижая его активность препятствует кооперации лимфоцитов и образованию иммуноглобулинов, связывает гистамин, серотонин. Угне­тает активность гиалуронидазы,  оказывает слабое сосудодилатирующее действие.

У больных ишемической болезнью сердца (ИБС) гепарин (в комбинации с аце­тилсалициловой кислотой) уменьшает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, острого инфаркта миокарда (ОИМ) и внезапной смерти.

Снижает частоту повторных инфарктов и летальность больных, перенесших ИМ. В высоких дозах эф­фективен при эмболия легочных сосудов и венозном тромбозе, в малых – для профи­лактики венозных тромбоэмболий, в т.ч.

после хирургических операций.

Таблиця 2

Сравнительная характеристика низкомолекулярных гепаринов

Препарат

Молекулярная масса, Д

Соотношение активности

факторов Ха и IIа

Tl/2,

мин.

Ардепарин

6200

2,0:1

200

Дальтепарин

5000

2,0:1

119–139

Надропарин

4500

3,2:1

132–162

Парнапарин

5000

2,4:1

Ревипарин

4000

3,5:1

Сандопарин

6300

Тинзапарин

4850

1,9:1

111

Эноксапарин

4500

3,7:1

129–180

Примечание:

«–» – сведения в литературе отсутствуют.

Гепарин действует быстро, но относительно кратковременно при в/в введении свертывание крови замедляется почти сразу, при внутримышечном (в/м) – через 15–30 мин., при подкожном введении – через 40–60 мин.

, после ингаляции макси­маль­ный эф­фект наблюдается через сутки; продолжительность антикоагуляционного эф­фекта, соответственно, составляет 4–5 ч., 6 ч., 8 ч., 1–2 недели, терапевтический эф­фект (пре­дотвращение тромбообразования) сохраняется значительно дольше.

Дефи­цит анти­тромбина III в плазме или в месте тромбоза может ограничить антитромбо­тический эффект гепарина.

Препараты НМГ отличаются друг от друга не только по молекулярной массе, но и нейтрализующие активности отношении фактора Ха и тромбина (т. е.

фактора IIа), что мешает сравнению их антикоагулянтной активности. Доза НМГ часто выражается в условных единицах по соотношению активности против факторов Ха и IIа.

Тогда как у обычного гепарина это соотношение составляет 1:1, в НМГ оно колеблется от 4:1 до 2:1.

Для международного стандарта НМГ активность против фактора Ха опре­делена в 168 ЕД/мг, для активности против фактра IIа – в 68 ЕД/мг, т.е. соотношение между ними составляет 2,47:1 (табл. 2).

Гирудин предотвращает всем эффектам тромбина – не только превращению фибри­ногена на фибрин, но и активации факторов V, VIII и XIII.

Он также тормозит индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Гирудин – селективный индук­тор тромбина, и в противоположность гликозаминогликанами не угнетает активности других серинових протеаз.

После подкожной (п/к) инъекции Гирудин быстро всасывается в кровь; удлине­ние активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) наблюдается уже через 30 мин., причем степень его зависит от дозы препарата.

Через 30 мин. АЧТВ удлиняется примерно в 1,5 и 2 раза после п/к введения гирудина в дозах 0,2 и 0,4 мг/кг соответственно, а максимальное удлинение АЧТВ происходит между 3-м и 4-м часом. Через 8 ч.

АЧТВ остается удлиненным, затем постепенно нормализу­ется к двадцати четырем часам.

Желаемого удлинения АЧТВ в 1,7–1,9 раз по сравне­нию с нормальными значениями удавалось достичь при п/к введении гирудина в дозе 0,3–0,5 мг/кг 2 или 3 раза в сутки.

Для поддержания АЧТВ на уровне в 1,5–2 раза выше нормы при в/в введении ги­рудина скорость его инфузии должна составлять 0,02–0,05 мг/кг в час.

Показания к применению

–     Острая тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) (лечение).

–     Нестабильная стенокардия (лечения).

–     Тромбоз глубоких вен нижних конечностей (профилактика и лечение).

–     ОИМ (дополнение к тромболитической терапии, профилактика тромбо­эмболи­ческих осложнений у больных с высоким риском.

–     Баллонная коронарная ангиопластика (профилактика реокклюзии в первые часы или сутки).

Источник: http://meteopathy.com/zdorovye-i-bolezn/terapevticheskaya-farmakologiya-sredstva-vliyayushhie-na-sistemu-krovi-i-gemopoez/3/

Поделиться:
Нет комментариев

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.

×
Рекомендуем посмотреть